ولد أبو محمد سعيد بن المسيب بن حزن بن أبي وهب المخزومي سنة 15 هـ في المدينة المنورة في خلافة عمر بن الخطاب، وهو قرشي مخزومي النسب. أسلم أبوه المسيب وجده حزن، وكانت لهما صحبة، وكان أبوه المسيب ممن حضر بيعة الشجرة، أما جده فكان ممن قُتل يوم اليمامة. وأم سعيد هي أم سعيد بنت حكيم بن أمية بن حارثة بن الأوقص السُّلَميّة.
سعيد بن المسيب هو من أبرز علماء التابعين رضوان الله عليهم، وكان تقيًا ورعًا، يكثر من الذكر ويخشى الله، قال عنه الذهبي في سير أعلام النبلاء: ” أحد الأعلام، و سيد التابعين، ثقة حجة فقيه، رفيع الذكر، رأس في العلم و العمل”، فكان يقرأ القرآن الكريم حتى على راحلته، وكان يحب أن يسمع الشعر لكنه لا ينشده، وكان يكره كذلك كثرة الضحك، وقد ولد سعيد بن المسيب في خلافة عمر بن الخطاب رضي الله عنه عام 14 هجريًا في المدينة المنورة، فرأى كبار الصحابة كعمر وعثمان وعلي وزيد بن ثابت رضي الله عنهم جميعًا، وكان كما يصفه العلماء سيد فقهاء المدينة والتابعين في عصره وروى الكثير عن عدد من الصحابة وبعض أمهات المؤمنين.
وكان سعيد بن المسيب من أورع الناس فيما يدخل بيته وبطنه، وكان من أزهد الناس فى فضول الدنيا والكلام فيما لا يعني، ومن أكثر الناس أدبا فى الحديث، وقد زوج سعيد بن المسيب ابنته على درهمين لكثير بن أبى وداعة، وكانت من أحسن النساء، وأكثرهم أدبا، وأعلمهم بكتاب الله، وسنة رسول الله (ﷺ)، وأعرفهم بحق الزوج – وكان فقيرا، فأرسل إليه بخمسة آلاف، وقيل: بعشرين ألفا.
تعرّض سعيد بن المسيب لمحنتين كبيرتين، الأولى حين استعمل عبد الله بن الزبير جابر بن الأسود بن عوف الزهري على المدينة، فدعا الناس إلى البيعة لابن الزبير، فقال سعيد بن المسيب: «لا، حتى يجتمع الناس». فضربه جابر ستين سوطًا، فبلغ ذلك ابن الزبير، فكتب إلى جابر يلومه، ويقول: «ما لنا ولسعيد، دعه». والثانية، بعد أن توفي عبد العزيز بن مروان، حيث عقد عبد الملك بن مروان لابنيه الوليد وسليمان بالعهد، وكتب بالبيعة في الولايات، ودعا ولاته لأخذ البيعة من الناس. حينئذ، دعا هشام بن إسماعيل المخزومي والي المدينة المنورة سعيد لمبايعتهما، فأبى. فضربه هشام ستين سوطًا، وطاف به المدينة، ثم سجنه، وأرسل إلى عبد الملك ينبأه برفض سعيد البيعة. فكتب عبد الملك لهشام يلومه، ويأمره بإطلاقه. وأمر عبد الملك قبيصة بن ذؤيب بأن يكتب لسعيد معتذرًا، فقال سعيد حين قرأ الكتاب: «الله بيني وبين من ظلمني».